Was ist kontinuierliche Fertigung? Ein Leitfaden für Pharmahersteller

Seit Jahrzehnten stellen Pharmaunternehmen ihre Produkte in Chargen her. Bei der Chargenfertigung ist eine „Charge“ eine bestimmte Menge eines Arzneimittels, die in einem mehrstufigen Prozess hergestellt wird.

Zwar ist die Serienfertigung ein bewährtes Fertigungsverfahren, doch kann der Übergang zwischen den einzelnen Schritten langsam und ineffizient sein.

Um die Produktion zu optimieren, haben Hersteller begonnen, Technologien der kontinuierlichen Fertigung im pharmazeutischen Produktionsprozess einzusetzen.

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Während bei der Chargenproduktion das Material in mehreren einzelnen Schritten (und möglicherweise an verschiedenen Standorten) nacheinander verarbeitet und geprüft wird, vereint die kontinuierliche Fertigung den gesamten Fertigungsablauf in einem einzigen, vollständig integrierten Prozess. Diese „kontinuierliche“ Produktion beseitigt inhärente Produktionslücken und kann die Fertigungszeiten von Monaten auf Tage verkürzen.

Zwar verläuft die Einführung der kontinuierlichen Fertigung nur langsam, doch FDA die FDA den verstärkten Einsatz von Technologien zur kontinuierlichen Fertigung. Die kontinuierliche Fertigung dürfte in den kommenden Jahren eine wichtige Rolle spielen, da sich die Zahl der zur Prüfung anstehenden Anlagen für die kontinuierliche Fertigung in den letzten fünf Jahren vervierfacht hat.

In diesem Beitrag werden wir uns eingehend mit der kontinuierlichen Fertigung befassen. Wir werden die Definition, die Geschichte, die Vorteile und die Herausforderungen der kontinuierlichen Fertigung für Pharmahersteller beleuchten.

Die breite Unterstützung für die kontinuierliche Fertigung ist auf die Ineffizienzen zurückzuführen, die sich naturgemäß aus Chargenprozessen ergeben.

Schauen wir uns ein paar davon an.

Lange Wartezeiten

Die Serienfertigung erfolgt in mehreren Schritten. Zwischen den einzelnen Schritten werden die Materialien zur Prüfung an ein Qualitätslabor weitergeleitet. Der Großteil der unfertigen Erzeugnisse wird gelagert, bis die Qualität bestätigt ist; erst dann werden die Materialien in den nächsten Schritt weitergeleitet. Diese „Verweildauern“ summieren sich und tragen zu langen Fertigungszyklen bei.

Lieferkette

Manchmal ist damit ein Transport zu einer neuen Anlage verbunden. Bei Lieferkette oder bei Nichteinhaltung der vorgeschriebenen Lagerbedingungen kann das Material an Qualität verlieren und eine Charge beeinträchtigen. Lieferkette – insbesondere in multinationalen pharmazeutischen Lieferketten – haben in den letzten Jahren zu einer Zunahme von Arzneimittelrückrufen geführt.

Geringe Auslastung

Da die Chargen nacheinander abgefertigt werden, muss jeder Schritt vollständig abgeschlossen sein, bevor der nächste beginnen kann. Wenn der gesamte Fertigungsablauf aus 6 oder 7 Schritten besteht, können sich die Wartezeiten summieren. Dies kann zu einer geringen Auslastung und einer komplizierten Prozessplanung führen.

Die Chargenproduktion ist der Industriestandard, und ihre Ineffizienzen sind allgemein bekannt. Ebenso wie ihre Vorteile (geringe Rüstkosten, einfachere Anpassungen, fundiertes Branchenwissen und bewährte Verfahren). Dennoch haben anhaltende Probleme mit Produktionszeiten, menschlichen Fehlern und Lieferkette dazu geführt, dass kontinuierliche Prozesse sowohl für Aufsichtsbehörden als auch für Hersteller zu einer attraktiven Alternative geworden sind.

Die kontinuierliche Herstellung ist ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Produkte von Anfang bis Ende auf einer einzigen, unterbrechungsfreien Produktionslinie.

Während bei der chargenweisen Fertigung Materialien von einem Prozess zum nächsten transportiert, geprüft und erneut zugeführt werden müssen, erfolgen bei kontinuierlichen Prozessen alle Prüf-, Zuführ- und Verarbeitungsschritte inline. Ausgereifte prozessanalytische Technologien gewährleisten die Qualität während des Produktionsprozesses.

Geschichte der kontinuierlichen Produktion

Auch wenn sie in Arzneimittelherstellung noch neu ist, ist die kontinuierliche Fertigung an sich nichts Neues.

Tatsächlich sind kontinuierliche Prozesse in einigen Branchen schon seit fast einem Jahrhundert die Norm. Die kontinuierliche Produktion hat eine lange Tradition in der Eisenherstellung, wo Anlagen jahrelang ohne Unterbrechung laufen können. Auch in der petrochemischen Industrie sowie bei einigen Verfahren in der Lebensmittel- und Getränkeindustrie ist dies die Norm.

Hier sind einige Beispiele für Branchen und Produkte der kontinuierlichen Fertigung:

• Ölraffinerie
• Metallverhüttung
• Papier
• Pasten
• Manche Lebensmittel und Getränke, wie zum Beispiel Erdnussbutter

Die Umstellung auf die kontinuierliche Fertigung in der pharmazeutischen Industrie hat im letzten Jahrzehnt an Dynamik gewonnen. Die Fertigungstechnologie ist so weit ausgereift, dass sie den komplexen Herstellungsverfahren der Arzneimittelproduktion gerecht wird. Sensoren und Analysetechnologie sind so weit ausgereift, dass die Qualitätskontrolle in den Produktionsprozess integriert werden kann. Und das regulatorische und wirtschaftliche Umfeld hat die Hersteller dazu ermutigt, Innovationen voranzutreiben. Die FDA hat das Potenzial der kontinuierlichen Fertigung zur Qualitätsverbesserung, zur Deckung der Nachfrage und zur Verbesserung der Patientenversorgung FDA erkannt und ihre Unterstützung konsequent zum Ausdruck gebracht.

Im Jahr 2015 erhielt Vertex Pharmaceuticals als erstes Unternehmen FDA für ein auf einer kontinuierlichen Produktionslinie hergestelltes Medikament. In den folgenden drei Jahren erhielten Janssen, Eli Lilly und Pfizer jeweils die Zulassung für kontinuierlich hergestellte Produkte.

Hier ist ein direkter Vergleich, um den Unterschied deutlich zu machen:

Inline-Definition
. Kontinuierliche Fertigung = unterbrechungsfreie Arzneimittelherstellung mit Echtzeitüberwachung und -steuerung über alle Verarbeitungsschritte hinweg.

In der Praxis ist der größte Sprung nicht nur technischer, sondern auch kultureller Natur. Bei der Chargenfertigung haben die Teams mehr manuelle Kontrolle. Kontinuierliche Systeme basieren auf Automatisierung, Sensoren und digitaler Überwachung, was bedeutet, dass Unternehmen ihren Daten vertrauen und ihre Vorgehensweise bei der Validierung von Prozessen ändern müssen.

Durch die kontinuierliche Fertigung können Unternehmen Wartezeiten vermeiden, die Kapazität ihrer Fertigungslinien voll ausschöpfen und Qualitätsprüfungen in den Produktionsablauf integrieren.

Die kontinuierliche Fertigung kann Herstellern zudem dabei helfen, schneller auf Nachfrageschwankungen zu reagieren. Eine kontinuierliche Produktionslinie kann je nach Bedarf sowohl größere als auch kleinere Mengen eines Arzneimittels verarbeiten, wodurch Hersteller schneller auf sich verändernde Marktbedingungen reagieren können.

Außerdem ermöglicht es die Umsetzung von Rezepturen, die mit herkömmlichen Chargenverfahren nicht realisierbar sind.

Zusammenfassend lassen sich die Vorteile der kontinuierlichen Fertigung wie folgt zusammenfassen:

• Verbesserte Auslastung
• Flexible Losgrößen
• Vereinfachte Skalierung
• Bessere Kontrolle über kritische Prozessparameter
• Geringerer Energieverbrauch
• Bessere Einhaltung der Zeitpläne

Kontinuierliche Fertigungsprozesse bringen eine ganze Reihe von Herausforderungen mit sich.

Manuelle Umschaltungen

Zum einen sind Umrüstungen an kontinuierlichen Fertigungslinien kompliziert und können über eine Woche in Anspruch nehmen. In kontinuierlichen Fertigungssystemen gibt es Tausende von Teilen, die gereinigt, ausgetauscht und überprüft werden müssen. Umrüstungen sind ein weitgehend manueller Prozess (der durch digitale Arbeitsanweisungen erleichtert wird) und können selbst für erfahrene Bediener zeitaufwendig sein.

Ein Experte drückte es so aus:

„Ob häufige Umrüstungen effizient durchgeführt werden können, um kurze Produktionsläufe und kleine Chargen zu ermöglichen, ist noch eine offene Frage. Das angestrebte Ziel ist zwar, Umrüstung weniger als einem Tag durchführen zu können, doch bei den derzeitigen Anlagen kann Umrüstung des hohen Zeitaufwands für Demontage, Reinigung und Wiederaufbau eine Woche oder länger dauern.“

Anspruchsvolles Training

Der Betrieb von Anlagen zur kontinuierlichen Fertigung erfordert eine umfassende Schulung. Aufgrund der Komplexität der Anlagen und der Fehleranfälligkeit müssen alle Beteiligten ausreichend mit dem System vertraut sein und es verstehen, um eine ordnungsgemäße Nutzung zu gewährleisten.

Komplexe Wirtschaftswissenschaften

Zwar bieten kontinuierliche Fertigungssysteme klare Vorteile für die Produktion, doch stellt die Wirtschaftlichkeit in der pharmazeutischen Industrie eine Herausforderung dar. Angesichts der Ausgaben für neue Anlagen, der Stilllegung bestehender Kapazitäten und der Prognosen zur Rentabilität einer bestimmten Therapie über deren gesamte Lebensdauer hinweg sind die Hersteller stets darauf bedacht, die Rentabilität jeder Investition in Technologien zur kontinuierlichen Fertigung zu prüfen.

Die Umstellung auf eine kontinuierliche Fertigung hängt weniger von den Maschinen selbst als vielmehr von den sie umgebenden Systemen ab. Dabei lassen sich vier Bereiche hervorheben:

Prozessanalytik (PAT)
Mit PAT erhalten Sie bereits während der Produktion Einblick in die Abläufe und müssen nicht erst im Nachhinein nachprüfen. Die Messgeräte erfassen Durchfluss, Temperatur, pH-Wert und Partikelgröße in Echtzeit. Anhand dieser Daten können Bediener Abweichungen korrigieren, bevor sie zu einem Problem werden, und die gesetzlichen Grenzwerte einhalten, ohne die Produktionslinie anzuhalten.

Digitale Zwillinge und Simulations-
Ein digitaler Zwilling ist ein Funktionsmodell des Prozesses. Teams können neue Konfigurationen testen, Reaktionen vorhersagen und das System virtuell belasten, bevor sie an den tatsächlichen Anlagen arbeiten. Dies verkürzt die Entwurfsvalidierung und verringert das Risiko bei der Skalierung oder Anpassung eines qualifizierten Prozesses.

MES No-Code
Herkömmliche MES verlangsamen MES den kontinuierlichen Produktionsaufbau aufgrund starrer Arbeitsabläufe und langer IT-Zyklen. Das No-Code-System Tulipändert dies. Ingenieure, Mitarbeiter der Qualitätssicherung und Vorgesetzte können Apps selbst erstellen und anpassen – sei es für Chargenprotokolle, die PAT-Integration oder die Durchsetzung von Verfahren –, ohne auf Anpassungsprojekte warten zu müssen.

Echtzeitüberwachung und industrielles IoT
Sensoren und edge devices Daten aus der gesamten Produktionslinie. Über Dashboards werden diese Informationen direkt in der Fertigung nutzbar gemacht, sodass Probleme behoben werden können, bevor sie eskalieren. Dieselbe Infrastruktur unterstützt vorausschauende Instandhaltung, Rückverfolgbarkeit und Prozessoptimierung – allesamt wichtige Faktoren, wenn jede Minute Betriebszeit zählt.

Bei der Umstellung auf eine kontinuierliche Fertigung geht es nicht darum, alles, was man bisher aufgebaut hat, wieder abzureißen. Erfolgreiche Werke fangen klein an, beweisen, dass es funktioniert, und expandieren dann in einem stetigen Tempo.

Schritt 1: Machbarkeitsprüfung und Pilotversuche
Beginnen Sie mit einer nüchternen Machbarkeitsprüfung. Wählen Sie ein Produkt oder einen Prozessschritt aus, den Sie in- und auswendig kennen, der in großen Mengen produziert wird und sich für einen kontinuierlichen Betrieb eignet. Häufige Ansatzpunkte sind beispielsweise das Mischen, die Granulierung oder die Beschichtung.

Führen Sie einen Pilotversuch mit echten Materialien und geeigneter Messtechnik durch. Nutzen Sie diesen, um:

• Logik zur Prozesssteuerung ausarbeiten

• PAT-Tools für die Live-Überwachung integrieren

• Erstellen Sie einen digitalen Zwilling, um Szenarien unter realistischen Bedingungen zu testen, bevor Sie die Anlage umstellen.
  

Das Ziel ist einfach: zu zeigen, dass der kontinuierliche Durchlauf zuverlässig funktioniert, ohne neue Qualitätsprobleme zu verursachen.

Schritt 2: Validierung und Einhaltung regulatorischer Vorgaben
Pilotversuche bringen Sie nur bis zu einem gewissen Punkt. Der schwierigere Teil besteht darin, dies gegenüber den Aufsichtsbehörden nachzuweisen. Viele Teams kommen hier ins Stocken – nicht aus technischen Gründen, sondern aufgrund von Unsicherheiten darüber, was FDA die EMA akzeptieren werden.

Die Lage verbessert sich jedoch. Beide Behörden veröffentlichen mittlerweile detaillierte Leitlinien für kontinuierliche Produktionsanlagen, einschließlich Echtzeit-Freigabetests und modellbasierter Steuerung. Um diesen Schritt erfolgreich zu bewältigen, sollten Sie Folgendes sicherstellen:

• Beziehen Sie die Aufsichtsbehörden frühzeitig mit ein und erläutern Sie Ihren Plan

• Nutzen Sie PAT-Daten zur Absicherung der Prozessstabilität

• Überprüfen Sie sowohl die Produktionslinie als auch die zugehörige Software, insbesondere MES.
  

Schritt 3: Skalierung und MES
Sobald eine kontinuierliche Produktionslinie validiert ist, geht es bei der Erweiterung weniger um die Anlagen selbst als vielmehr darum, wie die Systeme miteinander verbunden sind. Sie müssen den Materialfluss koordinieren, Standardarbeitsanweisungen (SOPs) digital durchsetzen, Chargen elektronisch erfassen und Entscheidungen in Echtzeit unterstützen.

Hier MES ein flexibles MES aus. Dank eines No-Code-Ansatzes können Ingenieure, Mitarbeiter der Qualitätssicherung und Vorgesetzte die Abläufe linienübergreifend standardisieren, ohne auf langwierige IT-Projekte warten zu müssen. Viele Werke beginnen damit, einen einzelnen Arbeitsschritt zu digitalisieren, und weiten dies dann auf den gesamten Standort aus.

Praktischer Tipp: Beziehen Sie die IT- und QA-Abteilungen von Anfang an mit ein. Wenn sie erst spät einbezogen werden, verlieren Sie Zeit damit, Compliance- und Integrationsprobleme zu lösen, die sich hätten vermeiden lassen.

Die kontinuierliche Fertigung ist längst kein Experiment mehr, sondern hält Einzug in den Alltag. Die nächsten Fragen drehen sich darum, wie man sie intelligenter, anpassungsfähiger und weltweit leichter skalierbar gestalten kann. Fünf Richtungen zeichnen sich bereits ab.

KI-gesteuerte Prozesssteuerung
Kontinuierliche Produktionslinien liefern mehr Daten, als jedes Team manuell erfassen kann. Der Trend geht nun hin zu Systemen, die aus diesen Daten lernen und sich in Echtzeit anpassen.

Diese Systeme können:

• Prozessabweichungen erkennen, bevor sie sich auf die Produktqualität auswirken

• Automatische Korrektur der Abweichung innerhalb validierter Bereiche

• Die Echtzeit-Freigabetests verstärken
  

Derzeit laufen Pilotprojekte im Bereich oraler Feststoffpräparate und Biologika, und da die Zulassungsbehörden zunehmend Vertrauen in die modellbasierte Steuerung gewinnen, ist mit einer breiteren Einführung zu rechnen.

Hybridmodelle (Batch + kontinuierlich)
Die meisten Anlagen lassen sich nicht von heute auf morgen komplett umstellen. Mit Hybridlösungen können Teams dort modernisieren, wo es sinnvoll ist, ohne die gesamte Anlage umbauen zu müssen.

Praktische Beispiele:

• Kontinuierliche Granulierung mit chargenweiser Verdichtung

• Chargenweise Formulierung mit anschließender kontinuierlicher Beschichtung
  

Die größte Herausforderung ist die Koordination. Daten und Steuerungsfunktionen müssen beide Betriebsarten miteinander verbinden, und dafür sind flexible digitale Systeme erforderlich. MES erweisen sich als nützlich, um die einzelnen Komponenten miteinander zu verknüpfen, ohne dass sich Integrationsprojekte in die Länge ziehen.

Digital Twins
Digitale Zwillinge entwickeln sich von reinen Konstruktionswerkzeugen hin zu Echtzeit-Anwendungen. Sie bieten Teams die Möglichkeit, Prozessänderungen, Regelungsstrategien und Parameteranpassungen zu testen, ohne die Produktionsanlagen zu beeinträchtigen.

In der Praxis leisten sie Hilfe:

• Entwicklung und Verfeinerung von Regelungsstrategien

• Vorhersage, wie CQAs auf Veränderungen reagieren

• Beschleunigung der Validierung und der kontinuierlichen Prozessüberprüfung
  

In Verbindung mit PAT und Edge-Analytik vermitteln digitale Zwillinge ein klareres Bild davon, wie sich Prozesse unter realen Bedingungen verhalten.

Edge-Analytik-
Cloud-Systeme können bei einer kontinuierlichen Produktionslinie nicht immer schnell genug reagieren. Durch Edge-Analytik wird die Entscheidungsfindung näher an die Anlagen herangeführt.

Dadurch wird Folgendes möglich:

• Anomalien innerhalb von Millisekunden erkennen und kennzeichnen

• Prozesse auch bei einem Netzwerkausfall weiterlaufen lassen

• IoT PAT-Daten intelligenter filtern und weiterleiten

Das ist ein praktischer Schritt in Richtung eines widerstandsfähigen, autonomen Betriebs.

Modulare Anlagen
Auch die Anlagenplanung befindet sich im Wandel. Modulare Anlagen, die aus auf Skids montierten Einheiten bestehen, lassen sich schnell in Betrieb nehmen, weltweit replizieren und bei veränderten Anforderungen neu konfigurieren.

Sie bieten:

• Schnellere Markteinführung neuer Produkte

• Einfachere Übertragung von Prozessen zwischen Standorten

• Einheitlicher Betrieb in allen Regionen

In Kombination mit digitalen Zwillingen, IoT und einem individuell gestaltbar MES werden modulare Anlagen zu flexiblen Bausteinen, die dem Tempo der modernen Pharmaindustrie gerecht werden.

Auch wenn die Akzeptanz derzeit noch gering ist, liegen die Vorteile der kontinuierlichen Fertigung für die pharmazeutische Industrie auf der Hand. Da fortschrittliche Fertigungsverfahren in Biowissenschaften zunehmend zur Norm werden, ist mit einer breiteren Einführung der kontinuierlichen Produktion zu rechnen.