Master-Batch-Protokoll: Ein Leitfaden zu Compliance-Unterlagen in der Pharmabranche

Hersteller in der Biowissenschaften unterliegen einer strengen Aufsicht durch verschiedene Aufsichts- und Regulierungsbehörden, um sicherzustellen, dass die von ihnen hergestellten Arzneimittel für den Endverbraucher sicher und wirksam sind.

Um sicherzustellen, dass Hersteller die erforderlichen Vorschriften einhalten und ihre Produkte den geltenden Gesundheits- und Sicherheitsstandards entsprechen, sind Unternehmen verpflichtet, jeden Aspekt ihrer Geschäftstätigkeit zu dokumentieren, einschließlich der verwendeten Materialien, des an der Produktion beteiligten Personals und der Prozesse, die das Produkt durchlaufen hat.

So sind beispielsweise Hersteller, die der Zuständigkeit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) unterliegen, verpflichtet, für jede von ihnen hergestellte Arzneimittelformulierung und Charge eine Dokumentation zu erstellen.

Anhand dieser Dokumentation können sowohl interne Qualitätsmanagement als auch externe Aufsichtsbehörden sicherstellen, dass die Produktionsprozesse gemäß dem Plan des Herstellers durchgeführt wurden.

Eines der wichtigsten Dokumente, an denen sich die Arbeit der Arzneimittelhersteller orientiert, ist die Master-Batch-Aufzeichnung.

In der Vergangenheit Chargenprotokolle wurden mit Stift und Papier dokumentiert, doch in den letzten zehn Jahren haben immer mehr Hersteller in digitale Lösungen investiert, um die erforderliche Dokumentation zu zentralisieren und ihre Compliance-Aufzeichnungen zu optimieren.

In diesem Beitrag werden wir uns mit der Bedeutung des Master-Batch-Records befassen und erläutern, warum immer mehr Pharmahersteller auf digitale Lösungen setzen, um die Verwaltung ihrer Compliance-Unterlagen zu verbessern.

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Ein Master-Batch-Record (MBR), auch als Master-Production-Record (MPR) bezeichnet, ist ein Dokument, das die zugelassenen Inhaltsstoffe, die Rezeptur und die Anweisungen für die Herstellung eines Arzneimittels enthält. Das Dokument ermöglicht es den Herstellern, bei der Herstellung eines Produkts die erforderlichen behördlichen Vorschriften einzuhalten.

Da das Stammrezept den gesamten Herstellungsprozess eines Arzneimittels regelt, wird es auch unter verschiedenen anderen Bezeichnungen geführt. Manchmal wird es als Herstellungsrezept, Stammformel, Stammproduktionsrezept oder Stammformelrezept bezeichnet.

Darüber hinaus erweist sich die Stammformel als nützlich, wenn Pharmaunternehmen Produktionsaufgaben an externe Partner, sogenannte Auftrags- und Entwicklungsfertigungsunternehmen (CDMOs), auslagern. Diese Unternehmen halten sich an die Stammformel, um sicherzustellen, dass sie qualitativ hochwertige Produkte sicher, konsistent und unter Einhaltung der gesetzlichen Vorschriften herstellen.

In der pharmazeutischen Produktion gibt es ein weiteres Compliance-Dokument, das eng mit dem Chargenprotokoll verbunden ist. Dieses wird als Chargenprotokoll, Chargenfertigungsprotokoll oder Chargenproduktionsprotokoll bezeichnet.

Die Gemeinsamkeit besteht darin, dass beide Dokumente die zugelassenen Inhaltsstoffe und Herstellungsverfahren eines Arzneimittelherstellung dokumentieren Arzneimittelherstellung von den Aufsichtsbehörden zur Durchsetzung der guten Herstellungspraxis (cGMP) vorgeschrieben sind.

Es gibt jedoch einen entscheidenden Unterschied. Die Chargenprotokolle sind eine Kopie der Stammformel. Sie dienen als Leitfaden und dokumentieren die Rezepturen und Verfahren in der Produktionslinie zur Herstellung einer bestimmten Produktcharge. Somit dienen die Chargenprotokolle nicht nur als Anleitung, sondern liefern auch den Nachweis, dass eine bestimmte Produktcharge gemäß den in der Stammformel festgelegten Verfahren hergestellt wurde.

Mit anderen Worten: Das Master-Batch-Protokoll ist eine Vorlage, die Unternehmen bei der Erstellung eines individuellen Batch-Protokolls während der Herstellung einer einzelnen Charge verwenden können.

Gemäß 21 CFR Part 211 sind Arzneimittelhersteller verpflichtet, ihre Chargenprotokolle bestimmten Angaben und Informationen zu führen. Zu den Punkten, die im MBR enthalten sein müssen, gehören unter anderem:

• Produktname und Identifikationscode

• Merkmale und Eigenschaften von Arzneimitteln

• Eine Stückliste die einzelnen Zutaten Stückliste , die dieser speziellen Produktformel beigemischt werden sollen. Darin sind auch die verschiedenen Mengen und Mengenangaben dieser Zutaten enthalten.

• Größe der gesamten Charge

• Stückliste mit Angaben zur Einrichtung der Fertigungslinie sowie zu den für die Herstellung des Produkts erforderlichen Anlagen und Werkzeugen

• Arbeitsanweisungen für das Personal in jeder Phase der Produktionslinie

• Erwartete Chargenausbeute

• Sicherheits- und Gesundheitshinweise, die während des Produktionsprozesses zu beachten sind

• Verfahren zur Qualitätssicherung und -kontrolle sowie zulässige Prüfkriterien

• Zugelassene Verpackung und Lagerung

Diese Angaben tragen dazu bei, dass der gesamte Produktlebenszyklus dokumentiert und nachverfolgt wird, und liefern den Nachweis, dass die hergestellten Arzneimittel den erforderlichen Gesundheits- und Sicherheitsstandards entsprechen.

Auch heute noch ist es nicht ungewöhnlich, dass Pharmaunternehmen für ihre Dokumentation und die Einhaltung von Vorschriften auf papierbasierte Aufzeichnungen zurückgreifen.

Die Weiterentwicklung der Fertigungstechniken hat jedoch zu komplexeren Anforderungen an die pharmazeutische Produktion geführt, was ein zuverlässigeres Dokumentenmanagement im Bereich der Compliance erforderlich macht.

Zudem steht Herstellern mittlerweile eine große Auswahl an verschiedenen Lösungen zur Verfügung, wenn es um die Digitalisierung ihrer Compliance-Dokumentation geht. Zu den wichtigsten Vorteilen der Digitalisierung zählen:

Integration in ERP : Chargenprotokolle Material- und Prozessinformationen, die für die Kernabläufe der Produktion relevant sind. Durch die Integration dieser Dokumente in ERP-Systeme können Pharmahersteller ihre Materialien effektiver koordinieren und verwalten.

Weniger menschliche Fehler: Digitale Lösungen machen die manuelle Dateneingabe überflüssig und verbessern so die Datenintegrität erheblich. Dadurch wird sichergestellt, dass in jedem einzelnen Schritt des Produktionsprozesses korrekte Daten erfasst und dokumentiert werden.

Darüber hinaus können einige Lösungen die Master-Batch-Aufzeichnung nutzen, um den Bedienern interaktive Arbeitsanweisungen zur Verfügung zu stellen, wodurch das Personal seine Aufgaben kompetenter und präziser ausführen kann.

Vereinfachte Einhaltung der ALCOA+-Grundsätze: Digitale Lösungen tragen nicht nur dazu bei, Fehler bei der manuellen Dateneingabe zu reduzieren, sondern gewährleisten auch, dass Dokumente den von der FDA festgelegten ALCOA-Grundsätzen entsprechen.

Die Einführung einer digitalen Compliance-Lösung gewährleistet nicht nur die Richtigkeit der Daten, sondern auch deren Lesbarkeit, Zuordnung, Konsistenz und Verfügbarkeit für alle erforderlichen Beteiligten und Aufsichtsbehörden.

Nachvollziehbarkeit: Die Software zur Verwaltung von Chargenprotokollen im Fertigungsbereich protokolliert alle am Dokument vorgenommenen Änderungen. Dadurch entfallen nicht nur doppelte Eingaben in verschiedenen Dokumenten, sondern es wird auch sichergestellt, dass Änderungen den zuständigen Mitarbeitern zugeordnet werden.

Schnellerer Zugriff auf und Abruf von Informationen: Compliance-Prüfungen lassen sich wesentlich besser bewältigen, wenn die Mitarbeiter schnell auf Dokumente zugreifen können. Zudem kann das Produktionspersonal den Stammdatensatz zur Einsichtnahme problemlos abrufen.

Wenn Sie in der Pharma- oder Biotech-Branche tätig sind, sind schriftliche Unterlagen der Beweis dafür, dass der Prozess unter Kontrolle ist. Und nirgendwo ist diese Kontrolle strenger als bei Chargenprotokolle Master Chargenprotokolle MBRs).

Ein MBR ist mehr als nur eine Vorlage – es ist der Produktionsplan, der genau festlegt, wie eine Charge hergestellt, geprüft und freigegeben werden soll. Die Aufsichtsbehörden erwarten, dass diese Aufzeichnungen lückenlos sind. Mängel wie fehlende Unterschriften, unvollständige Anweisungen oder die Verwendung eines nicht validierten elektronischen Systems bereiten nicht nur Kopfzerbrechen, sondern führen auch zu Einträgen in Inspektionsberichten, Mahnschreiben und manchmal sogar zu Produktsperren.

US-amerikanische FDA: 21 CFR Teil 211.186–211.192

Die CGMP-Vorschriften FDAlegen klare Anforderungen fest:

• §211.186 schreibt für jedes Produkt eine schriftliche Stammdokumentation für die Herstellung und Kontrolle vor. Diese umfasst die Rezeptur, schrittweise Herstellungsanweisungen sowie Probenahme- und Kontrollverfahren. Sie muss von der Qualitätssicherung erstellt, geprüft und abgezeichnet werden.

• §211.188 legt fest, welche Angaben in den Chargenproduktionsaufzeichnungen enthalten sein müssen: tatsächliche Gewichte der Bestandteile, Daten, Kennungen der Anlagen, Ergebnisse der Zwischenkontrollen sowie Unterschriften der Bediener und Vorgesetzten in den entscheidenden Phasen.

• § 211.192 schreibt vor, dass jede Abweichung oder jeder Mangel ausnahmslos umfassend untersucht und dokumentiert werden muss.
  

In allen drei Bereichen FDA nach Aufzeichnungen, die vollständig, zeitnah und zuordenbar sind; diese bilden die Grundpfeiler ihrer Haltung zur Datenintegrität.

EU-GMP: Anhang 11 und ICH Q7

In Europa sind zwei Normen besonders relevant.

• Anhang 11 befasst sich mit computergestützten Systemen. Jede digitale Plattform, die für MBRs genutzt wird, muss validiert, sicher und mit Prüfpfaden ausgestattet sein. Dazu gehören auch Benutzerberechtigungen, Versionskontrolle und Verfahren zur Datenaufbewahrung.

• ICH Q7 (für Wirkstoffe) bekräftigt, dass MBRs definiert, überprüft, genehmigt und kontrolliert werden müssen. Es dürfen nur aktuelle Versionen im Umlauf sein, und historische Aufzeichnungen müssen abrufbar und vollständig sein.
  

Wo Hersteller ins Fettnäpfchen treten

Obwohl die Vorschriften klar sind, weisen die Inspektoren immer wieder auf dieselben Probleme hin:

• In den Unterlagen fehlen Unterschriften, Daten oder Mengenangaben

• Einsatz elektronischer Systeme ohne ordnungsgemäße Validierung

• Bediener, die aufgrund mangelhafter Versionskontrolle veraltete Anweisungen befolgen

• Lücken in der Rückverfolgbarkeit, d. h. es gibt keine eindeutigen Aufzeichnungen darüber, wer die einzelnen Schritte durchgeführt hat

• Nachträgliche Einträge, die die Datenintegrität beeinträchtigen

Tatsächlich zeigten die Inspektionsdaten FDAfür 2023, dass in mehr als jedem fünften der an Arzneimittelhersteller ausgestellten 483-Formulare Lücken in der Dokumentation, darunter auch Probleme mit Chargenprotokolle , beanstandet Chargenprotokolle .

Vielleicht kennen Sie bereits den Unterschied zwischen einem Master-Batch-Record und einem Batch-Record. Das eine ist die genehmigte Vorlage, das andere die fertige Aufzeichnung für eine bestimmte Charge. Es gibt jedoch noch einen dritten Begriff, den Sie kennen sollten, insbesondere wenn Sie in mehreren regulierten Branchen tätig sind: den Master-Production-Record.

Hier ist ein Vergleich der drei:

Papierbasierte Chargenprotokolle der Branche jahrzehntelang gute Dienste geleistet, entsprechen jedoch nicht mehr den heutigen regulatorischen und betrieblichen Anforderungen. Anstatt die Einhaltung von Vorschriften zu unterstützen, behindern sie die Arbeit der Teams oft und setzen die Hersteller unnötigen Risiken aus.

1. Manuelle Eingaben führen zu manuellen Fehlern
Auf Papier hängt jede Zahl, jede Unterschrift und jeder Vermerk vollständig von der menschlichen Genauigkeit ab. Das lässt viel Raum für Fehler, die die Produktion zum Erliegen bringen oder zu behördlichen Beanstandungen führen können.

Nehmen wir ein einfaches Beispiel: Ein Mitarbeiter schreibt bei einem Wirkstoff „25,0 g“ statt „2,50 g“. Die Abweichung wird erst bei der Qualitätsprüfung entdeckt. Nun verzögert sich die Freigabe, es wird ein Abweichungsfall eröffnet, und die Untersuchung bindet Ressourcen, die eigentlich für die Produktion vorgesehen sind.

Dies sind keine Einzelfälle. Daten FDA zeigen, dass Dokumentationsfehler nach wie vor einer der häufigsten Gründe für 483-Bemerkungen sind. Papier bietet keine integrierten Kontrollmechanismen, um diese zu verhindern.

2. Die Prüfung dauert länger als nötig
Die Genehmigung von Papierunterlagen ist ein langwieriger, manueller Prozess. Die Qualitätssicherung muss Seiten durchblättern, fehlende Unterschriften nachverfolgen und versuchen, unleserliche Handschriften zu entziffern.

Ist ein Feld leer oder muss eine Abweichung weiterverfolgt werden, wird die gesamte Chargenfreigabe zurückgestellt. Und da Papierdokumente nicht durchsuchbar sind, erstrecken sich die Ursachenanalysen oft über Ordner, Tabellen und gescannte Kopien, anstatt in einem einzigen System zusammengefasst zu sein.

3. Die Prüfungsbereitschaft leidet unter der „
“-Vorschrift, die Inspektionen unnötig erschwert. Wenn Aufsichtsbehörden bestimmte Unterlagen anfordern, kann dies bedeuten, dass man Schränke oder Lagerräume voller archivierter Kartons durchforsten muss.

Probleme wie fehlende Seiten, schlechte Lesbarkeit oder unvollständige Felder erhöhen das Risiko zusätzlich. Und wenn die Aufzeichnungen ausschließlich in Papierform vorliegen, ist es fast unmöglich nachzuweisen, dass Produktionsdaten in Echtzeit kontrolliert Produktionsdaten – ein Punkt, auf den die Prüfer zunehmend achten.

Chargenprotokolle mehr als nur Dokumentation – sie dienen als Nachweis der Kontrolle in stark regulierten Umgebungen. Durch den Verzicht auf Papier reduzieren Hersteller Fehler, beschleunigen Überprüfungen und stärken ihre Position bei Audits vom ersten Tag an.

Wie wir bereits dargelegt haben, Arzneimittelherstellung die Bedeutung der Dokumentation in Arzneimittelherstellung gar nicht hoch genug eingeschätzt werden.

Durch die Einführung einer Lösung wie Tulip können Unternehmen ihre Dokumentation optimieren und die Einhaltung gesetzlicher Vorschriften nahtlos in ihre Geschäftsabläufe integrieren.

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