Fiche de lot maître : guide sur les documents de conformité dans le secteur pharmaceutique

Les fabricants du Sciences de la vie sont soumis à une surveillance stricte de la part de diverses autorités de régulation et instances de contrôle afin de garantir que les médicaments qu'ils produisent sont sûrs et efficaces pour le consommateur final.

Afin de garantir que les fabricants respectent la réglementation en vigueur et que leurs produits répondent aux normes de santé et de sécurité requises, les entreprises sont tenues de consigner par écrit tous les aspects de leurs activités, notamment les matériaux utilisés, le personnel intervenant dans la production et les processus auxquels le produit a été soumis.

Par exemple, les fabricants relevant de la compétence de la Food and Drug Administration (FDA) américaine sont tenus d'établir une documentation pour chaque formulation et chaque lot de médicaments qu'ils produisent.

Cette documentation permet tant Gestion de la qualité internes Gestion de la qualité qu'aux autorités de réglementation externes de s'assurer que les processus de production ont été mis en œuvre conformément au plan du fabricant.

L'un des documents essentiels qui guident les activités des fabricants de produits pharmaceutiques est le dossier de lot de référence.

Historiquement, les dossiers de lots étaient consignés à l’aide d’un stylo et d’un papier, mais au cours de la dernière décennie, de plus en plus de fabricants ont investi dans des solutions numériques afin de centraliser la documentation nécessaire et de rationaliser leurs dossiers de conformité.

Dans cet article, nous allons examiner l'importance du dossier de lot maître et les raisons pour lesquelles de plus en plus de fabricants pharmaceutiques se tournent vers des solutions numériques afin d'améliorer la gestion de leurs dossiers de conformité.

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Un dossier de fabrication de référence (MBR), également appelé dossier de production de référence (MPR), est un document qui contient la liste des ingrédients approuvés, la formulation et les instructions régissant la fabrication d'un produit pharmaceutique. Ce document permet aux fabricants de respecter les directives réglementaires applicables lors de la fabrication d'un produit.

Étant donné que le dossier de lot de référence régit l'ensemble du processus de fabrication d'un produit pharmaceutique, il porte plusieurs autres noms. On l'appelle parfois dossier de lot de fabrication, formule de fabrication de référence, dossier de production de référence ou dossier de formule de référence.

De plus, le dossier de référence s'avère très utile lorsque les laboratoires pharmaceutiques confient certaines responsabilités de production à des tiers, appelés organisations de fabrication sous contrat et de développement (CDMO). Ces organisations se réfèrent au dossier de référence de la formule pour s'assurer qu'elles fabriquent des produits de qualité, en toute sécurité, de manière constante et dans le respect des normes réglementaires.

Dans le domaine de la production pharmaceutique, il existe un autre document de conformité étroitement lié au dossier de fabrication du lot. Ce document est appelé « dossier de lot », « dossier de fabrication du lot » ou « dossier de production du lot ».

La similitude réside dans le fait que ces deux documents répertorient les ingrédients autorisés et les techniques de fabrication utilisés par une Fabrication pharmaceutique sont exigés par les autorités de réglementation afin de garantir le respect des bonnes pratiques de fabrication (BPF).

Il existe toutefois une différence fondamentale. Le dossier de lot est une copie du dossier de formule-maître. Il sert de guide et consigne les formulations et les techniques utilisées sur la chaîne de production pour fabriquer un lot spécifique de produits. Ainsi, outre son rôle de guide, le dossier de lot sert également de preuve attestant qu’un lot de produit donné a été fabriqué conformément aux procédures détaillées dans le dossier de formule-maître.

En d'autres termes, le dossier-type de lot est un modèle que les entreprises peuvent utiliser pour établir un dossier de lot spécifique lors de la production d'un lot donné.

Conformément à la partie 211 du titre 21 du CFR, les fabricants de produits pharmaceutiques sont tenus de conserver leurs dossiers de lots principaux (MBR) dossiers de lots certaines données et informations. Parmi les éléments qui doivent figurer dans le MBR, on trouve notamment :

• Nom du produit et code d'identification

• Caractéristiques et propriétés des produits pharmaceutiques

• Une nomenclature les ingrédients spécifiques à ajouter à la formule de ce produit. Elle comprend également les différentes quantités et dosages de ces ingrédients.

• Taille totale du lot

• Fiche de processus décrivant la configuration de la chaîne de production, ainsi que les équipements et outils nécessaires à la fabrication du produit

• Instructions de travail destinées au personnel à chaque étape de la chaîne de production

• Rendement prévu du lot

• Consignes de santé et de sécurité à respecter pendant le processus de production

• Procédures d'assurance et de contrôle qualité et critères de référence acceptables pour les essais

• Conditions d'emballage et de stockage approuvées

Ces informations permettent de garantir que l'ensemble du cycle de vie du produit est documenté et pris en compte, apportant ainsi la preuve que les médicaments produits respectent les normes de santé et de sécurité requises.

Même aujourd’hui, il n’est pas rare que les fabricants de produits pharmaceutiques aient recours à des dossiers papier pour leur documentation et la conformité.

Cependant, l'évolution des techniques de fabrication a entraîné un renforcement des exigences en matière de production pharmaceutique, ce qui nécessite une gestion plus rigoureuse des documents de conformité.

De plus, les fabricants disposent désormais d'un large éventail de solutions différentes pour numériser leur documentation relative à la conformité. Voici quelques-uns des principaux avantages du passage au numérique :

Intégration avec les systèmes ERP : dossiers de lots principaux dossiers de lots des informations sur les matières premières et les processus qui sont essentielles aux activités de fabrication. L'intégration de ces documents aux systèmes de planification des ressources d'entreprise permet aux fabricants pharmaceutiques de coordonner et de gérer plus efficacement leurs matières premières.

Réduction des erreurs humaines : les solutions numériques éliminent la saisie manuelle des données, ce qui améliore considérablement l'intégrité des données. Cela garantit la collecte et la consignation de données précises à chaque étape du processus de production.

De plus, certaines solutions peuvent s'appuyer sur la fiche de lot de référence pour fournir aux opérateurs des instructions de travail interactives, ce qui permet au personnel d'exercer ses fonctions avec plus de compétence et de précision.

Conformité simplifiée aux principes ALCOA+ : outre la réduction des erreurs liées à la saisie manuelle des données, les solutions numériques permettent de garantir que les documents sont conformes aux principes ALCOA tels que définis par la FDA.

La mise en place d'une solution de conformité numérique garantit non seulement l'exactitude des données, mais aussi leur lisibilité, leur traçabilité, leur cohérence et leur disponibilité pour toutes les parties prenantes et les autorités de régulation concernées.

Traçabilité : le logiciel de gestion des dossiers de lots de fabrication consigne toutes les modifications apportées au document. Cela permet non seulement d'éviter les doubles saisies entre les documents, mais aussi de garantir que les modifications sont attribuées au personnel responsable.

Accès et recherche plus rapides des informations : les audits de conformité sont nettement plus faciles à gérer lorsque les responsables peuvent accéder rapidement aux documents. De plus, le personnel de production peut facilement consulter le dossier de référence.

Si vous travaillez dans le secteur pharmaceutique ou biotechnologique, la documentation administrative est la preuve que le processus est maîtrisé. Et c'est dans le cas dossiers de lots maîtres dossiers de lots MBR) que cette rigueur est la plus stricte.

Un MBR est bien plus qu’un simple modèle : il s’agit de la fiche de fabrication qui définit précisément comment un lot doit être fabriqué, contrôlé et mis en circulation. Les autorités de réglementation exigent que ces documents soient irréprochables. Des lacunes telles que des signatures manquantes, des instructions incomplètes ou l’utilisation d’un système électronique non validé ne sont pas seulement source de complications ; elles se traduisent par des rapports d’inspection, des lettres d’avertissement et, parfois, des blocages de produits.

FDA américaine : 21 CFR, parties 211.186 à 211.192

Les règles CGMP de la FDA énoncent des exigences claires :

• L'article §211.186 exige la mise en place d'un dossier écrit de fabrication et de contrôle pour chaque produit. Ce dossier doit inclure la formule, les instructions de fabrication étape par étape, ainsi que les procédures d'échantillonnage et de contrôle. Il doit être rédigé, révisé et validé par le service qualité.

• L'article §211.188 précise les éléments qui doivent figurer dans les registres de production par lots : les poids réels des composants, les dates, les identifiants des équipements, les résultats des essais en cours de fabrication, ainsi que les signatures des opérateurs et des superviseurs aux étapes clés.

• L'article 211.192 exige, sans exception, qu'une enquête approfondie soit menée et que toute anomalie ou défaillance soit dûment consignée.
  

Dans ces trois domaines, la FDA recherche des documents complets, établis en temps réel et attribuables, qui constituent les piliers de sa politique en matière d'intégrité des données.

BPF de l'UE : Annexe 11 et ICH Q7

En Europe, deux normes revêtent une importance particulière.

• L'annexe 11 porte sur les systèmes informatisés. Toute plateforme numérique utilisée pour les registres de données de base (MBR) doit être validée, sécurisée et dotée de pistes d'audit. Les autorisations des utilisateurs, le contrôle des versions et les pratiques en matière de conservation des données relèvent tous de cette exigence.

• La norme ICH Q7 (pour les principes actifs) insiste sur le fait que les procédures de fabrication (MBR) doivent être définies, révisées, approuvées et contrôlées. Seules les versions en vigueur doivent être utilisées, et les archives historiques doivent être consultables et intactes.
  

Les pièges dans lesquels tombent les fabricants

Même si les règles sont claires, les inspecteurs continuent de signaler les mêmes problèmes :

• Des documents sur lesquels manquent des signatures, des dates ou des quantités

• Utilisation de systèmes électroniques sans validation appropriée

• Des opérateurs qui suivent des instructions obsolètes en raison d'un contrôle des versions défaillant

• Des lacunes dans la traçabilité, ce qui signifie qu'il n'existe pas de registre clair indiquant qui a effectué chaque étape

• Les saisies tardives qui compromettent l'intégrité des données

En effet, les données d'inspection de la FDA pour 2023 ont montré que des lacunes dans la documentation, notamment des problèmes liés dossiers de lots relevées dans plus d'un rapport 483 sur cinq émis à l'encontre des fabricants de médicaments.

Vous connaissez peut-être déjà la différence entre un « Master Batch Record » et un « Batch Record ». L'un est le modèle approuvé, l'autre est le dossier finalisé pour un lot spécifique. Mais il existe un troisième terme qu'il est utile de connaître, en particulier si vous travaillez dans plusieurs secteurs réglementés : le « Master Production Record ».

Voici une comparaison des trois :

dossiers de lots Paper Master dossiers de lots utilisés dans le secteur depuis des décennies, mais ils ne sont plus adaptés aux réalités réglementaires et opérationnelles actuelles. Loin de faciliter la mise en conformité, ils ralentissent souvent le travail des équipes et exposent les fabricants à des risques inutiles.

1. La saisie manuelle est source d'erreurs manuelles
Sur papier, chaque chiffre, chaque signature et chaque annotation dépendent entièrement de la précision humaine. Cela laisse une grande marge d'erreur, susceptible de ralentir la production ou d'entraîner des sanctions réglementaires.

Prenons un exemple simple : un opérateur inscrit « 25,0 g » au lieu de « 2,50 g » pour une substance active. L'erreur n'est détectée qu'au moment du contrôle qualité. La mise sur le marché est alors retardée, un dossier de non-conformité est ouvert et l'enquête mobilise des ressources qui devraient être consacrées à la production.

Il ne s'agit pas là de cas isolés. Les données issues des inspections de la FDA montrent que les erreurs de documentation restent l'une des causes les plus fréquentes des observations 483. Le support papier ne permet pas d'intégrer de contrôles visant à les éviter.

2. Les vérifications prennent plus de temps qu’elles ne le devraient
La validation d’un dossier papier est un processus manuel fastidieux. Le service d’assurance qualité doit feuilleter les pages, rechercher les initiales manquantes et tenter de déchiffrer une écriture illisible.

Si un champ est laissé vide ou si un écart nécessite un suivi, la validation de l'ensemble du lot est suspendue. Et comme les documents papier ne sont pas consultables, les enquêtes sur les causes profondes s'étendent souvent sur plusieurs classeurs, feuilles de calcul et copies numérisées, au lieu d'être regroupées dans un seul système.

3. La préparation aux audits est compromise par la «
» : cette pratique rend les inspections plus difficiles qu’elles ne devraient l’être. Lorsque les autorités de contrôle demandent un document précis, cela peut obliger à fouiller dans des armoires ou des entrepôts remplis de cartons d’archives.

Des problèmes tels que des pages manquantes, une mauvaise lisibilité ou des champs incomplets ne font qu'accroître le risque. Et lorsque les registres sont exclusivement sur support papier, il est pratiquement impossible de démontrer que données de production contrôlées en temps réel, un aspect sur lequel les inspecteurs se concentrent de plus en plus.

dossiers de lots principaux dossiers de lots bien plus que de simples documents : ils constituent la preuve d'un contrôle rigoureux dans des environnements hautement réglementés. En abandonnant le support papier, les fabricants réduisent les erreurs, accélèrent les processus de vérification et renforcent leur position face aux audits dès le premier jour.

Comme nous l'avons souligné, Fabrication pharmaceutique ne Fabrication pharmaceutique trop insister sur l'importance de la documentation dans le domaine de Fabrication pharmaceutique .

En mettant en œuvre une solution telle que Tulip, les entreprises peuvent rationaliser leur documentation et intégrer de manière transparente la conformité réglementaire à leurs activités.

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