¿Qué es la fabricación continua? Una guía para fabricantes farmacéuticos

Durante décadas, las empresas farmacéuticas han fabricado sus productos por lotes. En la fabricación por lotes, un «lote» es una cantidad específica de un medicamento producida mediante un proceso de varias etapas.

Aunque la producción por lotes es un método de fabricación probado, el paso de una fase a otra puede resultar lento e ineficaz.

Con el fin de optimizar la producción, los fabricantes han comenzado a aplicar tecnologías de fabricación continua al proceso de producción farmacéutica.

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Mientras que la producción por lotes implica el procesamiento y el control secuencial del material a lo largo de múltiples etapas independientes (y, en algunos casos, instalaciones), la fabricación continua combina todo el proceso de fabricación en un único flujo totalmente integrado. Esta producción «continua» elimina las interrupciones inherentes al proceso y puede reducir los tiempos de fabricación de meses a días.

Aunque la adopción de la fabricación continua ha sido lenta, la FDA respalda una mayor implantación de las tecnologías de fabricación continua. La fabricación continua parece destinada a desempeñar un papel fundamental en los próximos años, ya que el número de instalaciones de producción continua sometidas a revisión se ha cuadruplicado en los últimos cinco años.

En esta entrada, analizaremos todos los aspectos de la fabricación continua. Abordaremos la definición, la historia, las ventajas y los retos de la producción continua para los fabricantes farmacéuticos.

El amplio apoyo con que cuenta la fabricación continua se debe a las ineficiencias que se derivan naturalmente de los procesos por lotes.

Veamos algunos.

Tiempos de espera prolongados

La fabricación por lotes se lleva a cabo en varias fases. Entre cada fase, los materiales se envían a un laboratorio de calidad para su análisis. La mayor parte de la producción en curso se almacena hasta que se confirma su calidad, tras lo cual los materiales pasan a la siguiente fase. Estos «tiempos de espera» se acumulan y contribuyen a alargar los ciclos de fabricación.

Problemas en la cadena de suministro

En ocasiones, esto implica el traslado a unas nuevas instalaciones. Si se producen interrupciones en la cadena de suministro o si no se cumplen las condiciones de almacenamiento especificadas, el material puede deteriorarse y comprometer un lote. Las interrupciones en la cadena de suministro —especialmente en las cadenas de suministro farmacéuticas multinacionales— han provocado un aumento de las retiradas de medicamentos en los últimos años.

Baja utilización

Dado que los lotes avanzan de forma secuencial, cada fase debe completarse por completo antes de que pueda comenzar la siguiente. Si el proceso de fabricación completo consta de 6 o 7 fases, los tiempos de espera pueden acumularse. Esto puede dar lugar a bajos niveles de utilización y a una planificación complicada de los procesos.

La producción por lotes es el estándar del sector y sus ineficiencias son bien conocidas. Lo mismo ocurre con sus ventajas (bajos costes de puesta a punto, ajustes más sencillos, un profundo conocimiento del sector y las mejores prácticas). No obstante, los problemas persistentes relacionados con los tiempos de producción, los errores humanos y las contingencias de la cadena de suministro han convertido a los procesos continuos en una alternativa atractiva tanto para las autoridades reguladoras como para los fabricantes.

La fabricación continua es un método para fabricar productos farmacéuticos de principio a fin en una única línea de producción ininterrumpida.

Mientras que la fabricación por lotes requiere el transporte, el control y la realimentación de materiales de un proceso a otro, los procesos continuos llevan a cabo todos los controles, la alimentación y el procesamiento en línea. Las sofisticadas tecnologías analíticas de proceso garantizan la calidad durante el proceso.

Historia de la producción en continuo

Aunque es una novedad en la fabricación de productos farmacéuticos, la fabricación continua no es algo nuevo.

De hecho, los procesos continuos han sido la norma en algunos sectores durante casi un siglo. La producción continua cuenta con una larga trayectoria en la fabricación de hierro, donde las instalaciones pueden funcionar sin interrupción durante años. También es la norma en la industria petroquímica, así como en algunos procesos de la industria alimentaria y de bebidas.

A continuación se presentan algunos ejemplos de sectores y productos de fabricación en continuo:

• Refinería de petróleo
• Fundición de metales
• Papel
• Pastas
• Algunos alimentos y bebidas, como la mantequilla de cacahuete

El giro hacia la fabricación continua en la industria farmacéutica ha cobrado impulso durante la última década. La tecnología de fabricación ha madurado lo suficiente como para adaptarse a las complejas técnicas de fabricación utilizadas en la producción farmacéutica. Los sensores y la tecnología analítica han madurado lo suficiente como para integrar el control de calidad en la línea de producción. Además, el entorno normativo y económico ha animado a los fabricantes a apostar por la innovación. La FDA reconoció rápidamente el potencial de la fabricación continua para mejorar la calidad, satisfacer la demanda y mejorar el servicio a los pacientes, y ha expresado su apoyo de forma constante.

En 2015, Vertex Pharmaceuticals se convirtió en la primera empresa en obtener la autorización de la FDA para un medicamento fabricado en una línea continua. En los tres años siguientes, Janssen, Eli Lilly y Pfizer recibieron, cada una, la autorización para productos fabricados de forma continua.

A continuación, le ofrecemos una comparación lado a lado para que la diferencia quede clara:

Definición en el texto:
Fabricación continua = producción ininterrumpida de medicamentos con supervisión y control en tiempo real a lo largo de todas las etapas del proceso.

En la práctica, el mayor avance no es solo técnico, sino también cultural. La fabricación por lotes ofrece a los equipos un mayor control manual. Los sistemas continuos se basan en la automatización, los sensores y la supervisión digital, lo que significa que las organizaciones deben confiar en sus datos y cambiar la forma en que validan los procesos.

La fabricación en continuo ayuda a las empresas a eliminar los tiempos de espera, a aprovechar al máximo la capacidad de sus líneas de producción y a integrar los controles de calidad en el proceso de fabricación.

La fabricación en continuo también puede ayudar a los fabricantes a reaccionar con mayor rapidez ante los cambios en la demanda. Una línea de producción en continuo puede procesar mayores o menores cantidades de un medicamento según sea necesario, lo que permite a los fabricantes responder con mayor rapidez a los cambios del mercado.

Además, permite elaborar recetas que no serían posibles con los métodos tradicionales por lotes.

En resumen, las ventajas de la fabricación continua son:

• Mejora en la utilización
• Tamaños de lote flexibles
• Escalado simplificado
• Mayor control sobre los parámetros críticos del proceso
• Menor consumo de energía
• Un mayor cumplimiento de los horarios

Los procesos de fabricación en continuo plantean una serie de retos.

Cambios manuales

Por un lado, los cambios de producción en las líneas de fabricación en continuo son complicados y pueden llevar más de una semana. Los sistemas de fabricación en continuo cuentan con miles de piezas que deben limpiarse, sustituirse y verificarse. Los cambios de producción son un proceso muy manual (que se ve facilitado por los procedimientos operativos estándar digitales) y pueden requerir mucho tiempo incluso para los operarios más experimentados.

Como señaló un experto:

«Aún está por ver si los cambios frecuentes de producción pueden llevarse a cabo de manera eficiente para permitir tiradas cortas y lotes pequeños. Si bien el objetivo es poder realizar el cambio en menos de un día, las líneas actuales pueden tardar una semana o más en completarlo debido al tiempo que requiere el desmontaje, la limpieza y el montaje».

Entrenamiento exigente

El manejo de equipos de fabricación en continuo requiere una formación exhaustiva. La complejidad de los equipos y el riesgo de cometer errores hacen necesario que todas las personas implicadas cuenten con la experiencia y los conocimientos suficientes sobre el sistema para garantizar un uso adecuado.

Economía compleja

Aunque los sistemas de fabricación continua ofrecen claras ventajas desde el punto de vista productivo, la situación económica del sector farmacéutico ha supuesto un reto. Entre los gastos derivados de la adquisición de nuevos equipos, el abandono de la capacidad existente y las previsiones de rentabilidad a lo largo de la vida útil de un tratamiento concreto, los fabricantes se muestran siempre preocupados por la rentabilidad de cualquier inversión en tecnología de fabricación continua.

La transición a la fabricación continua depende menos de las propias máquinas y más de los sistemas que las rodean. Destacan cuatro áreas:

Tecnología analítica de procesos (PAT)
La PAT le ofrece visibilidad durante la producción, en lugar de a posteriori. Las herramientas miden el caudal, la temperatura, el pH y el tamaño de las partículas en tiempo real. Con esos datos, los operadores pueden corregir las desviaciones antes de que se conviertan en anomalías y mantenerse dentro de los límites reglamentarios sin detener la línea de producción.

Gemelos digitales y simulación
Un gemelo digital es un modelo funcional del proceso. Los equipos pueden probar nuevas configuraciones, predecir respuestas y someter al sistema a pruebas de estrés de forma virtual antes de intervenir en los equipos reales. Esto agiliza la validación del diseño y reduce el riesgo a la hora de ampliar o ajustar un proceso homologado.

MES y No-Code
Los sistemas MES convencionales suelen ralentizar las configuraciones continuas debido a la rigidez de los flujos de trabajo y a los largos ciclos de TI. El sistema sin código Tulippone fin a esta situación. Los ingenieros, el personal de control de calidad y los supervisores pueden crear y ajustar aplicaciones por sí mismos —ya se trate de registros de lotes, integración de PAT o cumplimiento de procedimientos— sin tener que esperar a que se completen los proyectos de personalización.

Monitorización en tiempo real e IoT industrial
Los sensores y los dispositivos periféricos recopilan datos de toda la línea de producción. Los paneles de control permiten utilizar esa información en la propia planta, de modo que los problemas se puedan resolver antes de que se agraven. La misma infraestructura permite el mantenimiento predictivo, la trazabilidad y la mejora de los procesos, aspectos todos ellos fundamentales cuando cada minuto de tiempo de actividad cuenta.

Pasarse a la fabricación continua no significa echar por tierra todo lo que se ha construido. Las plantas que tienen éxito empiezan poco a poco, comprueban que el sistema funciona y se expanden a un ritmo constante.

Paso 1: Viabilidad y pruebas piloto
Comience con un análisis de viabilidad riguroso. Elija un producto o una etapa que conozca a la perfección, que se produzca a gran escala y que se adapte a un sistema de producción continua. Algunos ejemplos habituales de puntos de partida son la mezcla, la granulación o el recubrimiento.

Lleve a cabo una prueba piloto con materiales reales y la instrumentación adecuada. Utilícela para:

• Revisar la lógica de control del proceso

• Integre las herramientas de PAT para la supervisión en tiempo real

• Cree un gemelo digital para poner a prueba distintos escenarios antes de modificar la línea
  

El objetivo es sencillo: demostrar que el flujo continuo funciona de forma fiable sin generar nuevos problemas de calidad.

Paso 2: Validación y adecuación normativa
Los resultados de las pruebas piloto solo le permiten llegar hasta cierto punto. Lo más difícil es demostrarlo ante las autoridades reguladoras. Muchos equipos se estancan en esta fase, no por motivos técnicos, sino debido a la incertidumbre sobre lo que aceptarán la FDA o la EMA.

La situación está mejorando. Ambas agencias publican ahora directrices detalladas para configuraciones continuas, incluyendo pruebas de liberación en tiempo real y control basado en modelos. Para superar este paso, asegúrese de:

• Póngase en contacto con las autoridades reguladoras desde el principio y explíqueles su plan

• Utilice los datos de PAT para respaldar la estabilidad del proceso

• Compruebe tanto la línea de producción como el software de apoyo, especialmente el MES
  

Paso 3: Ampliación e integración con el MES
Una vez validada una línea de producción continua, la ampliación no se centra tanto en el equipamiento como en la forma en que se conectan los sistemas. Deberá coordinar el movimiento de materiales, aplicar los procedimientos operativos estándar (SOP) de forma digital, registrar los lotes electrónicamente y facilitar la toma de decisiones en tiempo real.

Aquí es donde un MES flexible demuestra su utilidad. Un enfoque sin código permite a los ingenieros, al personal de control de calidad y a los supervisores estandarizar las operaciones en todas las líneas de producción sin tener que esperar a que concluyan largos proyectos de TI. Muchas plantas comienzan digitalizando una sola operación y luego amplían la iniciativa a toda la planta.

Consejo práctico: Involucre a los equipos de TI y control de calidad desde el principio. Si se incorporan demasiado tarde, perderá tiempo resolviendo problemas de cumplimiento normativo e integración que se podrían haber evitado.

La fabricación continua ya no es un experimento, sino que se está incorporando al día a día. Las siguientes cuestiones se centran en cómo hacerla más inteligente, más adaptable y más fácil de ampliar a escala mundial. Ya se están perfilando cinco líneas de actuación.

Control de procesos basado en IA
Las líneas de producción continuas generan más datos de los que cualquier equipo puede supervisar manualmente. La tendencia actual se inclina hacia sistemas que aprenden de esos datos y se adaptan sobre la marcha.

Estos sistemas permiten:

• Detectar las desviaciones en los procesos antes de que afecten a la calidad del producto

• Corregir automáticamente la deriva dentro de los rangos validados

• Reforzar las pruebas de lanzamiento en tiempo real
  

Se están llevando a cabo proyectos piloto en el ámbito de los sólidos orales y los productos biológicos, y a medida que las autoridades reguladoras se vayan familiarizando con el control basado en modelos, cabe esperar una adopción más generalizada.

Modelos híbridos (por lotes + continuos)
La mayoría de las plantas no pueden transformarse por completo de la noche a la mañana. Las configuraciones híbridas permiten a los equipos modernizar los aspectos que sea conveniente sin tener que remodelar toda la instalación.

Ejemplos prácticos:

• Granulación continua con compresión por lotes

• Formulación por lotes seguida de un recubrimiento en continuo
  

Lo difícil es la coordinación. Los datos y los controles deben servir de puente entre ambos modos, y para ello se necesitan sistemas digitales flexibles. Las plataformas MES sin código están demostrando ser útiles para conectar las piezas sin alargar los proyectos de integración.

Gemelos digitales
Los gemelos digitales están pasando de ser herramientas de diseño a formar parte de las operaciones en tiempo real. Ofrecen a los equipos una forma de probar cambios en los procesos, estrategias de control y modificaciones de parámetros sin necesidad de intervenir en los equipos de producción.

En la práctica, están ayudando:

• Elaborar y perfeccionar estrategias de control

• Prediga cómo responderán los CQA a los cambios

• Acelerar la validación y la verificación continua de los procesos
  

En combinación con el análisis PAT y el análisis en el borde, los gemelos digitales ofrecen una visión más clara del comportamiento de los procesos en condiciones reales.

Análisis en el borde
Los sistemas en la nube no siempre pueden reaccionar con la rapidez suficiente en una línea de producción continua. El análisis en el borde acerca la toma de decisiones a los equipos.

Esto permite:

• Detectar y señalar anomalías en milisegundos

• Mantenga los procesos en funcionamiento incluso si se interrumpe la conexión a la red

• Filtre y canalice los datos IoT PAT de forma más inteligente

Se trata de un paso concreto hacia unas operaciones resilientes y autónomas.

Instalaciones modulares
El diseño de las instalaciones también está cambiando. Las plantas modulares construidas a partir de unidades montadas sobre patines pueden instalarse rápidamente, replicarse en todo el mundo y reconfigurarse a medida que cambian las necesidades.

Ofrecen:

• Una puesta en marcha más rápida de los nuevos productos

• Una transferencia más sencilla de los procesos entre centros

• Operaciones coherentes en todas las regiones

Cuando se combinan con gemelos digitales, IoT y un MES modular, las instalaciones modulares se convierten en componentes adaptables, adecuados al ritmo de la industria farmacéutica moderna.

Aunque las tasas de adopción sean bajas, las ventajas de la fabricación continua para la industria farmacéutica son evidentes. A medida que la fabricación avanzada se convierta en la norma en el sector de las ciencias de la vida, cabe esperar una adopción más generalizada de la producción continua.